Weill Cornell Medicine araştırma ekibi, demansın arkasındaki beklenmedik bir sebebi keşfetti. Araştırma, beyin destek hücreleri olan astrositlerde üretilen serbest radikallerin iltihabı arttırarak nöronlara zarar verdiğini ve bu sürecin engellenmesinin koruyucu bir etki yarattığını ortaya koydu.
Çalışma, hücrelerin enerji merkezleri olarak bilinen mitokondriler üzerine yoğunlaştı. Mitokondriler, besinleri enerjiye dönüştürürken “reaktif oksijen türleri” (ROS) olarak adlandırılan serbest radikaller üretir. Normal düzeylerde bu bileşenler hücresel işlevleri düzenlerken, aşırı üretim hücre hasarına yol açabilir.
Weill Cornell Medicine’dan Dr. Adam Orr, “On yıllardır yapılan araştırmalar, mitokondri kaynaklı ROS’un nörodejeneratif hastalıklardaki rolünü göstermiştir” dedi. Ancak antioksidan tedaviler bu süreçleri etkili şekilde durduramadı. Dr. Orr, bunun sebebinin bu ilaçların ROS’u kaynağında ve seçici olarak engelleyememesi olabileceğini belirtti.
Zararlı Serbest Radikalleri Durdurmanın Yeni Yolu
Dr. Orr’un geliştirdiği ilaç keşif platformu sayesinde, araştırmacılar ROS’u mitokondrinin belirli bölgelerinde hedef alarak baskılayabilen bileşikler keşfetti. Bu moleküllere “S3QEL” adı verildi.
Ekip, ROS üretimiyle ilişkili Kompleks III adlı mitokondri bölümüne odaklandı. Şaşırtıcı bir şekilde, zararlı serbest radikallerin kaynağının nöronlar değil, astrositler olduğu belirlendi.
“Bu bileşikleri astrositlerle birlikte kullandığımızda nöronların korunmuş olduğunu gördük,” diyen çalışmanın birinci yazarı Daniel Barnett, “Bu durum, zararlı ROS’un astrositlerden kaynaklandığını göstermektedir,” şeklinde ifade etti.
Astrositlerde İltihap ve Hastalık İlişkisi
Çalışma, astrositlerin hastalıkla ilişkili proteinler veya iltihap tetikleyici faktörlere maruz kaldığında mitokondrilerinde ROS üretiminde artış olduğunu ortaya koydu. S3QEL bileşikleri, bu artışı belirgin bir şekilde baskıladı.
Barnett’in analizleri, ROS’un sinir sistemiyle ilişkili binlerce genin aktivitesini değiştirdiğini ve iltihapla bağlantılı süreçleri tetiklediğini göstermiştir.
Dr. Anna Orr, “Bu mekanizmaların daha önce böylesine hassas ve hedefli olduğunu fark etmemiştik,” diyerek, “Özel tetikleyicilerin, belirli mitokondri bölgelerinden gelen ROS üretimiyle spesifik hedefleri etkilediği karmaşık bir süreç söz konusudur,” dedi.
Hayvan Modellerinde Umut Verici Sonuçlar
Frontotemporal demans modeli üzerinde yapılan fare deneylerinde, S3QEL bileşiklerinin astrosit aktivasyonunu azalttığı, iltihapla ilişkili genlerin ifadesini düşürdüğü ve demansla ilişkili tau protein değişikliklerini hafiflettiği görüldü.
Tedavi, hastalık belirtileri başladıktan sonra bile etkili olmuştur. Uzun süreli kullanımın yaşam süresini uzattığı, yan etki göstermediği ve iyi tolere edildiği bildirilmektedir.
Dr. Anna Orr, bu etkilerin bileşiğin hedefe yönelik çalışmasından kaynaklandığını belirterek, “Bu araştırma, demans tedavisinde yeni bir yol haritası sunmaktadır,” dedi.
Serbest Radikaller Hakkındaki Yaklaşım Değişiyor
Araştırma ekibi, S3QEL bileşiklerinin daha geliştirilmiş versiyonlarını üretmek amacıyla kimyager Dr. Subhash Sinha ile iş birliği yapmayı planlamaktadır. Ayrıca, demans riskini etkileyen genetik varyantların mitokondri kaynaklı ROS üretimini nasıl değiştirdiğini inceleyeceklerdir.
Dr. Adam Orr, “Bu çalışma, serbest radikallerle ilgili kavramlarımızı köklü bir şekilde değiştirdi. Nörodejeneratif hastalıklarda iltihap ve hücresel stresin nasıl geliştiğini anlamak için yeni araştırma yolları açıldığına inanıyoruz,” dedi.
